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2 juin 2023

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par Rachel Gordon, Laboratoire d'informatique et d'intelligence artificielle du MIT

Votre cerveau est alimenté par 400 miles de vaisseaux sanguins qui fournissent des nutriments, éliminent les déchets et forment une barrière protectrice étanche - la barrière hémato-encéphalique - qui contrôle quelles molécules peuvent entrer ou sortir. Cependant, on ne sait toujours pas comment ces cellules vasculaires cérébrales changent entre les régions du cerveau, ou dans la maladie d'Alzheimer, à une résolution unicellulaire.

Pour relever ce défi, une équipe de scientifiques du Laboratoire d'informatique et d'intelligence artificielle (CSAIL) du MIT, de l'Institut Picower pour l'apprentissage et la mémoire et du Broad Institute, a récemment dévoilé un atlas moléculaire systématique de la vascularisation cérébrale humaine et de ses changements dans la maladie d'Alzheimer. (AD) dans six régions du cerveau, dans un article publié dans Nature Neuroscience.

La maladie d'Alzheimer est l'une des principales causes de décès, touche un Américain sur neuf de plus de 65 ans et entraîne un déclin cognitif débilitant et dévastateur. L'altération de la fonction de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​a longtemps été associée à la maladie d'Alzheimer et à d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques. Cependant, les fondements moléculaires et cellulaires de la dérégulation de la BHE restent mal définis, en particulier à la résolution d'une seule cellule dans plusieurs régions du cerveau et de nombreux donneurs.

S'embarquant profondément dans les complexités de notre matière grise, les chercheurs ont créé un atlas moléculaire de la vascularisation cérébrale humaine à travers 428 donneurs, dont 220 diagnostiqués avec la maladie d'Alzheimer et 208 témoins. Ils ont caractérisé plus de 22 514 cellules vasculaires de six régions cérébrales différentes, mesurant l'expression de milliers de gènes pour chaque cellule. Les ensembles de données qui en résultent ont dévoilé des changements intrigants dans l'expression des gènes dans différentes régions du cerveau, et des contrastes saisissants entre les individus atteints de MA et ceux qui n'en ont pas.

« Le développement du traitement de la maladie d'Alzheimer est confronté à un obstacle important : les altérations cérébrales commencent des décennies avant que les signes cognitifs ne fassent leurs débuts, auquel cas il est peut-être déjà trop tard pour intervenir efficacement », commente le chercheur principal du MIT CSAIL et le professeur MIT EECS Manolis Kellis, responsable de l'étude. auteur. "Notre travail trace le terrain des changements vasculaires, l'un des premiers marqueurs de la maladie d'Alzheimer, dans plusieurs régions du cerveau, fournissant une carte pour guider les investigations biologiques et thérapeutiques plus tôt dans la progression de la maladie."

Les fils de notre système vasculaire cérébral humain, et chaque partie de notre cerveau et de notre corps, sont composés de millions de cellules, partageant toutes le même code ADN, mais chacune exprimant un sous-ensemble différent de gènes, qui définissent ses rôles fonctionnels et son type cellulaire distinct. En utilisant les signatures d'expression génique distinctes de différentes cellules cérébrovasculaires, les chercheurs ont distingué 11 types de cellules vasculaires.

Celles-ci comprenaient des cellules endothéliales qui tapissent la surface intérieure des vaisseaux sanguins et contrôlent quelles substances traversent la BHE, des péricytes qui s'enroulent autour des petits vaisseaux et fournissent un soutien structurel et un contrôle du flux sanguin, des cellules musculaires lisses qui forment la couche intermédiaire des gros vaisseaux et dont la contraction et la relaxation régule le flux sanguin et la pression, les fibroblastes qui entourent les vaisseaux sanguins et les maintiennent en place, et ils distinguaient les artérioles, les veinules et les veines capillaires responsables des différentes étapes de l'échange d'oxygène sanguin.

L'abondance de ces types de cellules vasculaires différait entre les régions du cerveau, les régions néo-corticales montrant plus de cellules endothéliales capillaires et moins de fibroblastes que les régions sous-corticales, soulignant l'hétérogénéité régionale de la BHE.

Armé de ces annotations, la phase suivante a consisté à étudier comment chacun de ces types de cellules change dans la MA, révélant 2 676 gènes dont les niveaux d'expression changent de manière significative. Ils ont découvert que les cellules endothéliales capillaires, responsables du transport, de l'élimination des déchets et de la surveillance immunitaire, présentaient le plus de changements dans la maladie d'Alzheimer, y compris les gènes impliqués dans la clairance de la bêta-amyloïde, l'une des caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer, fournissant des informations sur les implications mécanistes potentielles de la maladie d'Alzheimer. dysrégulation vasculaire sur la pathologie AD.

D'autres processus dérégulés comprenaient la fonction immunitaire, l'homéostasie du glucose et l'organisation de la matrice extracellulaire, qui étaient tous partagés entre plusieurs types de cellules vasculaires, ainsi que des changements spécifiques au type de cellule, y compris les récepteurs du facteur de croissance dans les péricytes, et le transporteur et l'énergie dans les cellules endothéliales, et réponse cellulaire à la bêta-amyloïde dans les cellules musculaires lisses. La régulation de la détection de l'insuline et de l'homéostasie du glucose en particulier a suggéré des liens importants entre le transport des lipides et la maladie d'Alzheimer régulée par le système vasculaire et les cellules de la barrière hémato-encéphalique, ce qui pourrait être prometteur pour de nouveaux indices thérapeutiques.

"Le séquençage d'ARN unicellulaire fournit un microscope extraordinaire pour scruter la machinerie complexe de la vie et" voir "des millions de molécules d'ARN animées d'une activité dans chaque cellule", explique Kellis, qui est également membre du Broad Institute. "Ce niveau de détail était inconcevable il y a quelques années à peine, et les informations qui en résultent peuvent être transformatrices pour comprendre et combattre les maladies psychiatriques et neurodégénératives complexes."

Les gènes n'agissent pas sur un coup de tête, et ils n'agissent pas seuls. Les processus cellulaires sont régis par une distribution complexe de régulateurs, ou facteurs de transcription, qui dictent quels groupes de gènes doivent être activés ou désactivés dans différentes conditions et dans différents types de cellules. Ces régulateurs sont chargés d'interpréter notre génome, le "livre de la vie", et de se transformer en une myriade de types cellulaires distincts dans notre corps et dans notre cerveau. Ces régulateurs pourraient être responsables en cas de problème, et ils pourraient également être essentiels dans réparer les choses et restaurer des états cellulaires sains.

Avec des milliers de gènes présentant des niveaux d'expression altérés dans la maladie d'Alzheimer, les chercheurs ont ensuite cherché à trouver les cerveaux potentiels derrière ces changements. Ils ont demandé si des protéines de contrôle régulatrices communes ciblent de nombreux gènes altérés, ce qui pourrait fournir des cibles thérapeutiques candidates pour restaurer les niveaux d'expression d'un grand nombre de gènes cibles. En effet, ils ont trouvé plusieurs de ces "contrôleurs maîtres", impliqués dans la régulation de la différenciation endothéliale, de la réponse inflammatoire et de l'état épigénétique, fournissant des points d'intervention potentiels pour les cibles médicamenteuses contre la maladie d'Alzheimer.

Les cellules ne fonctionnent pas de manière isolée ; ils s'appuient plutôt sur la communication les uns avec les autres pour coordonner les processus biologiques. Cette communication intercellulaire est particulièrement complexe au sein de la diversité cellulaire du cerveau, compte tenu des nombreux facteurs impliqués dans la détection, la formation de la mémoire, l'intégration des connaissances et la conscience. En particulier, les cellules vasculaires ont des interactions complexes avec les neurones, la microglie et d'autres cellules cérébrales, qui prennent une importance accrue lors d'événements pathologiques, comme dans la maladie d'Alzheimer, où le dérèglement de cette communication cellulaire peut contribuer à la progression de la maladie.

Ils ont découvert que les interactions des cellules endothéliales capillaires aux neurones, à la microglie et aux astrocytes étaient fortement augmentées dans la MA, tandis que les interactions dans le sens inverse, des neurones et des astrocytes aux cellules endothéliales capillaires, étaient diminuées dans la MA. Cette asymétrie pourrait fournir des indices importants pour des interventions potentielles ciblant le système vasculaire et plus particulièrement les cellules endothéliales capillaires, avec des impacts positifs ultimes sur le cerveau.

"La dynamique des interactions des cellules vasculaires dans la MA fournit un point d'entrée pour des interventions cérébrales et de nouvelles thérapies potentielles", déclare Na Sun, étudiant diplômé du MIT CSAIL et de l'EECS et premier auteur de l'étude. "Comme la barrière hémato-encéphalique empêche de nombreux médicaments d'influencer le cerveau, nous pourrions peut-être plutôt manipuler la barrière hémato-encéphalique elle-même et la laisser diffuser des signaux bénéficiaires au reste du cerveau. Notre travail fournit un plan pour les interventions de vascularisation cérébrale dans la maladie d'Alzheimer, en dévoilant comment la communication cellulaire peut atténuer l'impact des variantes génétiques dans la maladie d'Alzheimer."

L'apparition de la maladie dans notre corps (et dans notre cerveau) est façonnée par une combinaison de prédispositions génétiques et d'expositions environnementales. Au niveau génétique, la plupart des traits complexes sont façonnés par des centaines de minuscules altérations de séquence, connues sous le nom de polymorphismes mononucléotidiques (ou SNP, prononcés snips), dont la plupart agissent par des changements subtils dans les niveaux d'expression des gènes.

Peu importe la subtilité de leurs effets, ces changements génétiques peuvent révéler des contributeurs causaux à la maladie, ce qui peut augmenter considérablement les chances de succès thérapeutique pour les gènes cibles génétiquement soutenus, par rapport aux cibles dépourvues de soutien génétique.

Pour comprendre comment les différences génétiques associées à la maladie d'Alzheimer pourraient agir dans le système vasculaire, les chercheurs ont ensuite cherché à connecter les gènes qui présentaient une expression altérée dans la maladie d'Alzheimer avec des régions génétiques associées à un risque accru de maladie d'Alzheimer grâce à des études génétiques sur des milliers d'individus. Ils ont lié les variants génétiques (SNP) aux gènes cibles candidats en utilisant trois sources de données : la proximité physique dans le génome tridimensionnel replié, les variants génétiques qui affectent l'expression des gènes et l'activité corrélée entre les régions régulatrices distantes et les gènes cibles qui s'allument et s'éteignent. ensemble entre différentes conditions.

Il en est résulté non seulement un coup, mais 125 régions génétiques, où des variants génétiques associés à la maladie d'Alzheimer étaient liés à des gènes avec des schémas d'expression perturbés dans la maladie d'Alzheimer, suggérant qu'ils pourraient médier ces effets génétiques causaux, et peuvent donc être de bons candidats pour le ciblage thérapeutique. Certains de ces hits prédits étaient directs, où la variante génétique a agi directement sur un gène voisin. D'autres étaient indirects, lorsque la variante génétique affectait plutôt l'expression d'un régulateur, qui affectait alors l'expression de ses gènes cibles. Et pourtant, d'autres ont été prédits comme étant indirects via les réseaux de communication cellule-cellule.

Bien que la plupart des effets génétiques soient subtils, à la fois dans la maladie d'Alzheimer et dans presque tous les troubles complexes, des exceptions existent. L'une de ces exceptions est la FTO dans l'obésité, qui augmente le risque d'obésité d'un écart type. Un autre est l'apolipoprotéine E (ApoE) dans la maladie d'Alzheimer, où l'allèle e4 contre e3 augmente le risque de plus de 10 fois pour les porteurs de deux allèles à risque - qui ont hérité d'une copie "malchanceuse" de chaque parent.

Avec une taille d'effet aussi forte, les chercheurs ont ensuite demandé si les porteurs d'ApoE4 présentaient des changements spécifiques dans les cellules vasculaires qui n'étaient pas trouvés chez les porteurs d'ApoE3. En effet, ils ont trouvé des changements d'abondance associés au génotype ApoE4, avec des cellules endothéliales capillaires et des péricytes montrant une régulation à la baisse importante des gènes de transport. Cela a des implications importantes pour les traitements potentiellement préventifs ciblant le transport chez les porteurs d'ApoE4, en particulier compte tenu des rôles de transporteur de cholestérol de l'ApoE et du rôle de plus en plus reconnu du métabolisme des lipides dans la maladie d'Alzheimer.

« La découverte de ces gènes différentiels AD nous donne un aperçu de la façon dont ils peuvent être impliqués dans la détérioration ou le dysfonctionnement de la barrière protectrice du cerveau chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, mettant en lumière les racines moléculaires et cellulaires du développement de la maladie », explique Kellis. « Ils ouvrent également plusieurs voies de développement thérapeutique, laissant présager un avenir où ces points d'entrée pourraient être exploités pour de nouveaux traitements contre la maladie d'Alzheimer ciblant directement la barrière hémato-encéphalique. La possibilité de ralentir ou même d'arrêter la progression de la maladie est vraiment excitante.

Traduire ces découvertes en thérapies viables sera un voyage d'exploration, exigeant des essais précliniques et cliniques rigoureux. Pour apporter ces thérapies potentielles aux patients, les scientifiques doivent comprendre comment cibler les gènes dérégulés découverts de manière sûre et efficace, et déterminer si la modification de leur activité peut améliorer ou inverser les symptômes de la maladie d'Alzheimer, ce qui nécessite une collaboration étendue entre les médecins et les ingénieurs du monde universitaire et industrie.

Plus d'information: Na Sun et al, Analyse transcriptomique multirégion à noyau unique de la vascularisation cérébrale dans la maladie d'Alzheimer, Nature Neuroscience (2023). DOI : 10.1038/s41593-023-01334-3